肾淀粉样变性（肾淀粉样变肾病）
- 挂号科室：
- 发病部位：肾
- 传染性：无传染性
- 传播途径：
- 多发人群：中老年男性
- 典型症状：多尿 关节肿痛 蛋白尿 心脏扩大 伴高血压
肾淀粉样变性症状诊断
一、症状
淀粉样变性病为一种全身性疾患，除有肾脏受累外，尚有其他脏器受累;由于受累的脏器不同，轻重程度及病变部位不同，故临床表现亦不同;继发性者由于基础疾病不同，其临床表现各异。亦有全身受累不明显，而以肾受累为首发表现者。
1.分型
淀粉样变有几种类型，每一种可通过淀粉样蛋白纤维的免疫化学性质来区分。这些基本的特征是：在X线衍射检查的β片层结构;电子显微镜下的细纤维非分枝表现;在刚果红染色后，在偏光显微镜下的苹果绿双折射。根据这些生化特点，结合病理特征及临床表现分为6型。
原发性淀粉样变性病是指病因不明、无存在其他疾患而发生的淀粉样变性病，主要侵犯心脏、消化道、舌、皮肤和神经系统，肾受累者占40%。
继发性淀粉样变性病是指在其他疾病过程中发生的。常见的有关原因有：
①慢性感染占50%，多为反复发作的慢性化脓性感染，如肺脓肿、脓胸、支气管扩张、骨髓炎等;此外亦可见于结核、梅毒、麻风等感染性疾病。
②恶性肿瘤，如甲状腺髓样癌、胰岛细胞瘤等。
③类风湿关节炎伴发淀粉样变性病占20%～60%。
④糖尿病。
⑤天疱疮。
⑥溃疡性结肠炎。
继发性淀粉样变性的主要受累脏器为肾脏，占25%，此外肝、脾、肾上腺亦为常见受累的脏器。
多发性骨髓瘤和其他浆细胞病伴发淀粉样变性者占6%～15%。
遗传性家族性淀粉样变性综合征少见，其包括多种疾病，常见为家族性地中海热(Familial Mediterranean Fever FMF)，属常染色体隐性遗传病，肾小球淀粉样变性以蛋白尿(常为肾病综合征)和进展性肾功能不全为常见，常有反复发作的荨麻疹和耳聋症状。其他有Finnish Amyloidosis等。遗传性家族性淀粉样变性病可分为肾病型、神经病变型和混合型。
局限性淀粉样变性病是指淀粉样病变仅见于个别器官或组织，如大脑、心血管、皮肤及尿道。前两者多见于老年患者。
长程血透患者由于β2-M蓄积，常沉积在滑膜和长骨中，引起囊性骨病、损伤性关节病及腕管综合征，但很少沉积在内脏。
2.肾脏的表现
超出3/4的淀粉样变患者有肾脏病的表现，肾脏受累者的临床表现分4期。
无任何自觉症状及体征，化验亦无异常，仅肾活检方可作出诊断。此期可长达5～6年之久。
见于76%患者。蛋白尿为最早表现，半数以上者主要为大分子量、低选择性蛋白尿，程度不等。蛋白尿的程度与淀粉样蛋白在肾小球的沉积部位及程度有关，可表现为无症状性蛋白尿，持续数年之久。镜下血尿和细胞管型少见。伴高血压者占20%～50%，直立性低血压是自主神经病变的特征表现。
大量蛋白尿、低白蛋白血症及水肿，高脂血症较少见，少数仅有长期少量蛋白尿。肾静脉血栓是肾病综合征之最常见并发症，大多起病隐匿，表现为难治性肾病综合征，少数病例为急性起病，有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及肾功能恶化，腹平片或B超检查发现肾脏较前明显增大。肾病综合征由AA蛋白所致者占30%～40%，AL蛋白所致者占35%。一旦肾病综合征出现，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过10%。
继肾病综合征之后，出现进行性肾功能减退，多达半数者有氮质血症，重症死于尿毒症。肾小管及肾间质偶可受累，后者表现为多尿，甚至呈尿崩症表现，少数病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血症等电解质紊乱。由肾病综合征发展到尿毒症需1～3年不等。肾小球的淀粉样沉积的程度与肾功能的相关性很差。
3.肾外器官的表现
常见体重减轻、虚弱和疲乏无力，常见多脏器受累。
①肾脏最常见，为占50%。
②心脏(40%)受侵犯，引起心肌病变、心脏扩大、心律失常及传导阻滞，严重者可猝死，50%死于充血性心力衰竭及心律失常，为原发性AL蛋白型者的最常见死因。
③胃肠道黏膜受累可引起便秘、腹泻、吸收不良及肠梗阻等症状，黏膜下血管受累可伴发消化道出血，甚至大出血致死。舌受累出现巨舌，患者言语不清，吞咽困难，仰卧时巨舌后垂而发出响亮的鼾声。胃受累时症状如胃癌，反复呕吐难以进食。
④自主或周围神经受累(19%)表现为多发性周围神经炎、肢端感觉异常(手套或袜子样分布的感觉减退麻木)及肌张力低下和腱反射低下;尺神经损害及周围肌腱因淀粉样物沉积表现为腕管综合征;可导致自主神经功能失调，表现为直立性低血压、胃肠功能紊乱、膀胱功能失调或阳萎。老年患者中枢神经系统受累表现为痴呆。
⑤骨髓受累可引起代偿性红细胞增多症。平滑肌及骨骼肌受累表现为肌无力。
⑥关节受累表现为多发关节肿、痛，或由于骨受累表现为骨囊性变。
⑦肝损害为16%，皮肤紫癜为5%～15%。
肾脏病的症状常被原发病症状所掩盖，肝脾亦为主要受累脏器，肝、脾多肿大，肝区痛，重者肝功能减退、门脉压升高，可出现腹水，黄疸罕见，多见于病程之晚期。此外，肾上腺亦常受累，病变以接近髓质的皮质层最为严重，肾上腺皮质肿大，常因肾上腺静脉血栓形成而引起组织坏死，功能减退，表现为艾迪生病。
主要症状为难忍的骨痛。X线片见骨质破坏或骨折现象。因骨破坏常引起血钙升高，继发性高尿酸血症，血清球蛋白异常增多，尿中出现凝溶蛋白。
多发生于脑、心、胰腺、主动脉、精囊及骨关节组织，由于淀粉样蛋白沉积致使沉积器官的细胞功能紊乱和死亡。病变部位的血管壁可见嗜刚果红染色的淀粉样纤维沉积所致的血管炎。血管壁受累为老年淀粉样变性的特点，故认为这种淀粉样蛋白来源于循环系统，因基础病不同，淀粉样蛋白的化学结构亦不同。
长程血透析患者血中β2微球蛋白多聚体的淀粉样蛋白(Aβ2-M)异常增高，与患者的骨、关节并发症密切相关。其临床表现如下：
①腕管综合征(carpal tunnel syndrome，CTS)：患者1只手或双手疼痛、麻木和运动障碍。透析小于5年者发病率低，透析9年者发病率为5年的13倍，透析超过17年者发病率为100%。腕管组织、尺神经及其周围肌腱鞘中均有Aβ2-M沉积。
②淀粉样关节炎：长程透析患者的肩、髋、膝、腕、胸锁、指骨间、踝、肘，颈椎及腰椎关节均可受累，以前四者受累最多。关节肿痛、功能受限、强直。X线片示关节腔变窄，骨质破坏，关节附近可见囊性透光区的骨损害。手指关节受累时可因肌腱鞘炎引起“扳机指”、肌腱断裂。
③病理性骨折：囊性骨损害发生在股骨头、股骨颈或髋臼处可发生病理性骨折。
④Aβ2-M骨外沉积：少见。Aβ2-M可沉积于胃肠道、心、肝、脾、肺、肾上腺、前列腺、睾丸等骨外组织，受累部位的血管壁可见Aβ2-M淀粉样蛋白沉积，因沉积部位不同引起的病状亦不同。
二、诊断
由于对本病症状的多样性常多缺乏认识，临床医生必须经常留心本病出现的可能性，对于骨髓瘤或其他浆细胞疾病以及经过长期治疗未能治愈的炎症，尤其要考虑本病的可能。应在怀疑本病时及时进行组织活检以明确诊断。
肾脏是淀粉样变最常见和早期受累的器官，凡有以下情况应作进一步检查，以确定有无肾脏淀粉样变：
1.多发性骨髓瘤患者或不明原因在血清或尿中出现M蛋白的患者，同时出现大量蛋白尿、肾功能不全、充血性心力衰竭、外周神经感觉或运动障碍、腕管综合征或肝脾肿大。
2.中老年患者出现不明原因蛋白尿、肾病综合征、慢性肾衰竭而肾脏体积未缩小者。
3.有明确类风湿关节炎、血清阴性脊柱关节病或慢性感染性疾病或炎症(如结核、支气管扩张、骨髓炎、慢性肾盂肾炎、结节性多动脉炎等)，出现蛋白尿或肾病综合征以及其他淀粉样变相关临床表现。
4.长期透析的患者出现腕管综合征、关节病或溶骨性损伤者。
病理学检查是最可靠的确诊方法。85%～95%为肾活检阳性，肝活检阳性率较低，又有大出血的危险，故应慎重。直肠黏膜、牙龈、舌、口腔黏膜、皮肤及肌腱、抽吸的腹壁脂肪等标本易得，阳性率可达90%，也可优先考虑。活检组织刚果红染色阳性，在偏光显微镜下呈现特征性的红绿双折光，这是诊断本病的关键指标。组织电镜检查表现为无分枝的细纤维丝样结构有一定的特征性，应同时检查。由于组织病变范围与程度的不同，活检阴性不能排除本病。
SAP放射显像始于1988年，用来检测全身淀粉样蛋白沉积具有敏感、特异、全面、无创且可定量的特点。以123I标记高度纯化的SAP后静脉注射，能够特异地显示淀粉样蛋白的沉积部位，对AA蛋白的敏感率达100%，对AL蛋白的敏感率为90%。在放射剂量允许的范围内未显示不良反应。是淀粉样变比较理想的筛选试验。
进一步明确组织沉积物的化学组成与性质是诊断的重要环节，有助于确定相关的治疗选择以及对预后的判断。若组织标本经5%高锰酸钾处理后再进行刚果红染色，此法可用以间接区分淀粉样AA蛋白及AL蛋白，简便易行。AL蛋白刚果红着色且不易退色，而AA蛋白与刚果红亲和力差，故不易着色。更为准确的方法为免疫组化，能可靠、特异地显示各种淀粉样前体蛋白，目前大多数前述淀粉样蛋白(如AL、AA、TTR、β2-M、κ轻链、λ轻链、Alys、Afib等)的单克隆抗体已商品化。
肾淀粉样变性疾病病因
一、发病原因
近年来，学者们对病变组织中的沉积物进行了细致的化学分析与研究，发现所有淀粉样沉积物中85%～95%为纤维成分，该纤维成分即为淀粉样物质的前体蛋白，可溶于水和低离子强度的缓冲液，分子量介于4000～25000Da。迄今已鉴定出20余种淀粉样物质的前体蛋白，这些蛋白质的一级结构各不相同，既可以以溶解的形式也可以以纤维的形式存在。以纤维形式存在时，X线衍射可以见到这些淀粉样纤维具有共同的核心结构，即与淀粉样纤维长轴垂直的反平行β片层样结构，因此，也有些学者认为淀粉样变性是一种蛋白质二级结构病。研究还发现，明确这些蛋白质不仅具有病因学意义，与临床表现、相关疾病、治疗与预后也有直接的关系，因此建议临床医生在确立淀粉样变性的诊断以后，要进一步分析淀粉样沉积物质的化学组成。以下简要介绍几种主要的淀粉样变前体蛋白。
AL蛋白(amyloid-protein light chain derived，AL)是一种来源于单克隆免疫球蛋白轻链或其部分片段异常结构蛋白质，分子量5000～16000Da，可随尿排出。最常见的轻链成分为轻链的Lamda(λ)型，少数为Kappa(κ)型，前者大约是后者的2倍。研究发现，并非轻链的所有片段均有相同的致淀粉纤维形成的特性，以其中的可变区Ⅴλ与淀粉样变关系最为密切，而且，具有Ⅴλ单克隆免疫球蛋白的患者更易有肾脏的受累且较少与骨髓瘤相关。90%患者沉积的轻链成分中包含有恒定区序列，因此临床可采用可与恒定区特异性结合的抗轻链血清用于对本病进行检测。对另外10%沉积物不含恒定区的患者，可用抗λ链或抗κ链抗血清进行检测。AL蛋白所致淀粉样变是最常见的系统性淀粉样变性，本病可并发于B细胞克隆的浆细胞病，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、巨球蛋白血症。AL型淀粉样变性患者近15%伴有骨髓瘤。大多数AL性淀粉样变患者具有恶性程度很低的单克隆免疫球蛋白病，利用敏感方法如浓集尿液的免疫固定法，可在86%患者尿液中查到一种单克隆成分。
AA蛋白(amyloid-protein A，AA)是从循环急性期反应物血清淀粉样变A蛋白(serum amyloid protein A，SAA)衍变而来，分子量为4500～9200Da，纤维肽链亚单位是由76个氨基酸N端分裂片段组成。SAA是一种高密度脂蛋白，在肝脏合成，在炎症发作时，SAA蛋白与由肝脏产生的C反应蛋白的血中浓度同时升高。SAA蛋白的产生受白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的调节。Benditt等报道，AA蛋白的氨基酸组成和氨基端的氨基酸残基排列顺序与AL蛋白不同，排列顺序为精氨酸-丝氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-丝氨酸-，或丝氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-丝氨酸-。这种AA蛋白缺乏半胱氨酸和苏氨酸成分，而脯氨酸和缬氨酸含量也极少，从而确定AA蛋白与免疫球蛋白无关。AA蛋白所致淀粉样变可见于任何一个有持续的血清急性期反应物产生的患者，如慢性炎症所继发性的淀粉样变性病、家族性地中海热、Muckle-Well综合征等。
淀粉样甲状腺转运蛋白(amyloid-transthyretin，A-TTR)是家族性淀粉样多神经病(familial amyloidotic polyneuropathy，FAP)、家族性淀粉样心肌病(familialamyloidotic cardiomyopathy，FAC)、玻璃体淀粉样变性等疾病组织沉积的淀粉样蛋白纤维。在TTR分子127个位点中目前已知至少达70余种突变体与淀粉样变有关，其中与FAP有关的突变最常见是第30位上的缬氨酸被蛋氨酸所取代，而与FAC有关的是122位缬氨酸被异亮氨酸所替代。需要注意的是，在一些老年人中累及心脏的系统性淀粉样变是由于正常固有的甲状腺转运蛋白在血液中存在的时间延长，野生型甲状腺转运蛋白作为淀粉样蛋白沉积于心肌和其他组织所致，称为老年系统性淀粉样变性(senilesystemic amyloidosis，SSA)。
淀粉样载脂蛋白AI(amyloid-apolipoprotein AI，AApoAI)是高密度脂蛋白的主要成分，目前已知有10种该蛋白淀粉样变的前体蛋白，其中7种为单碱基替换，其他变异方式有插入或缺失。所致疾病是一种常染色体显性遗传病，临床突出表现内脏淀粉样变，主要为心肌病变以及多神经病变，肝脏的病变也较为广泛但肝功能良好，肾脏损害明显，大部分最终发展为肾衰竭。
淀粉样纤维蛋白原α链(amyloid-fibrinogen α chain，AFib)突变体编码淀粉样变原纤维，已知有4种突变体与疾病有关。其中两种为移码突变，包括524位密码子第3个碱基缺失及522密码子缺失，从而导致554位精氨酸被亮氨酸取代。其他突变有526位谷氨酸被缬氨酸替代。临床表现为遗传性肾脏淀粉样变，但家族史并不明显，多数患者中年时出现蛋白尿或高血压，4～10年进展为慢性肾衰竭。
淀粉样β2微球蛋白(amyloid-β2 microglobilin，A-β2M)其前蛋白是β2-微球蛋白，分子量约1.2万Da，是MHCⅠ型分子的恒定链，在所有有核细胞中表达，在正常循环中呈游离状态，可由肾小球滤过，被近曲小管重吸收和分解。1980年首次报道β2微球蛋白淀粉样变，发生于长程血液透析患者。长期透析尤其是血液透析，导致血中β2微球蛋白蓄积，透析器清除β2微球蛋白少，蓄积的β2-M沉积于尺神经及腕关节附近的肌腱处，受累的骨骼出现囊性变，临床表现主要为腕关节的运动障碍，逐渐累及其他关节。
除上述蛋白原纤维成分外，组织淀粉沉积物均含有一些非纤维成分，主要包括血清淀粉样P物质(setum amyloid P-component，SAP)、载脂蛋白E、肝素硫酸蛋白多糖等。
SAP蛋白为一种胞质糖蛋白，为非纤维的淀粉样蛋白，分子量为2.35万Da。它由肝细胞产生并只在肝细胞分解，循环半衰期为24h。SAP与C-反应蛋白有同源结构，但在炎症时SAP在血中浓度并不升高，此点与SAA蛋白不同。SAP有特异性的五聚体结构，有一个阳离子配体结合位点，单体可通过钙依赖的方式与配体结合。淀粉样变时，血清中SAP持续保持在高浓度，提示其可能参与淀粉样变的致病过程。SAP五聚体的结构可结合淀粉样蛋白并抑制其降解，利用SAP基因敲除的小鼠证实了SAP对淀粉样变的促进作用，在没有SAP存在时淀粉样物质的沉积率明显下降。静脉注射纯化的SAP可选择性地结合于淀粉样沉积物，这一特点已被应用于临床，使用放射标记的SAP对淀粉样变性患者体内的淀粉样沉积进行定位并量化。
载脂蛋白E见于所有淀粉样变性患者的淀粉沉积物中，载脂蛋白E4与Alzheimer病密切相关，也是其他形式淀粉样变的高危遗传因子，但其致病机制仍不清楚。肝素硫酸蛋白多糖是一种基底膜成分，也见于所有的淀粉样沉积物中，目前仍不清楚它的病理作用，一种能与其结合的阴离子硫酸盐能够降低豚鼠获得性淀粉样变的淀粉纤维沉积，将来可用来作为一种有效的治疗药物。
二、发病机制
1.淀粉样变性病可能与机体的免疫功能异常、
蛋白质代谢异常和结缔组织的变性分解有关，但现认为是由于一族蛋白质沉积所致，这组蛋白具有共同的特性，这些蛋白的过量产生有助其沉积，尤其在AL型淀粉样变性病伴发多发性骨髓瘤患者。
2.在继发性淀粉样变性病和家族性地中海热，
部分在急性期合成增加的血清AA阿朴脂蛋白可作为AA淀粉样物质沉积;在β2-M引起的淀粉样变性病，β2-M的血清水平增加，是由于产生过多或分泌或降解减少所致，但沉积与血清水平无关，而有人认为β2-M的血清水平增加，足以在组织中积累引起淀粉样变。长程血透患者Aβ2-M沉积的可能发病机制如下：
(1)尿毒症血透患者的肾功能丧失，肾小球滤出的β2-M减少，血β2-M蓄积升高。长期应用一般透析器作血液透析者，因铜仿膜及纤维素膜对β2-M清除极少。如换用PAN膜、聚砜膜或碳酸甲脂膜透析器，因对流清除Aβ2-M蓄量增加，且膜表面对β2-M的吸附增加，可使Aβ2-M清除增加，使血中β2-M水平降低。
(2)透析液内毒素污染及透析膜作用可激活单核巨噬细胞及淋巴细胞，致使细胞因子如白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)及转化生长因子(TGF)产生增加，并释放入骨基质和软骨中，促使Aβ2-M在骨沉积而致病。它们促进骨质吸收作用比甲状旁腺激素更大。
3.在一些淀粉样蛋白，
尤其是ASC蛋白或AE蛋白，由于单个氨基酸的替代，使得沉积蛋白不同于正常的相似物，因此认为沉积可能直接与由于肽顺序的改变而引起的分子生化特性变化有关。在AL型淀粉样变，沉积的轻链常是原轻链的水解片段，偶尔为原轻链。
4.由于淀粉样沉积的可能媒介的部分突变和分解，
在β2-M沉积中，所涉及的蛋白质比正常的β2-M更偏酸性和高级糖基化的特征，糖基化β2-M可引起TNF-α、IL-1和单核细胞趋化呈短暂性升高。
5.确实所有的淀粉样蛋白常与氨基多糖和淀粉样P物质(即SAP蛋白)一起沉积。淀粉样蛋白沉积的分子机制仍在研究中。
肾淀粉样变性预防
本病的预防应以积极治疗能诱发本病的原发疾病为主。近年来伴结核、脓胸者已少见，说明预防为有效的措施。局限型有时可手术切除;AL伴骨髓瘤者用烷化剂和泼尼松治疗50%～60%可缓解，原发性AL亦可试以上述治疗或同时用二甲亚砜(dimethyl sulfoxide)及烷化剂。秋水仙碱对家族性地中海热引起的AA淀粉样变有积极预防的作用，但对其他AL，AA治疗效果不一致。支持疗法有助于延长存活期，包括合理使用利尿剂 可改善心肾功能，抗生素使用可改善因感染所致的后果等。
肾淀粉样变性鉴别诊断
一、鉴别
1.AL型淀粉样变性病与多发性骨髓瘤 AL型淀粉样变性的骨髓检查常表现为浆细胞计数增加，且两者的淀粉样蛋白均为AL型，使其一时很难与多发性骨髓瘤鉴别。如果骨髓浆细胞数少于25%，血或尿中存在少量单克隆蛋白，无相关的贫血、高钙血症和溶骨性损害，则AL型淀粉样变性的可能性更大。
2.AA型型淀粉样变性病与其各病因之间要注意鉴别。
肾淀粉样变性饮食保健
一、肾淀粉样变性不能吃的食物有
1、各种酒、饮料(包括甜酒、可乐)。
2、牛肉、羊肉、狗肉、玉米、红薯、竹笋、干辣椒。
3、各种开黄花的蔬菜，如：土豆(马玲薯)、苦瓜、丝瓜、黄瓜等。(但西瓜、冬瓜可以吃)
4、土豆、皮蛋(变蛋)、及含硫磺的药物、药皂。肾病治愈后也不能接触。
