原发性骨髓纤维化症状诊断

 一、症状

PMF起病隐袭、进展缓慢，在确诊前往往有一段很长时间的无症状期，有的长达数年，甚至10余年。此期可占整个病程的2/3左右，惟一的临床表现是脾大。有人推算肿大的脾脏每1cm(肋下)约代表1年的病程。诊断时约20%的患者无任何症状，往往因常规查体或因其他病症检查时发现本病。PMF有下列几组病理生理改变所致的临床表现。

    1.髓外造血

绝大多数累及脾脏，常明显肿大，40%的病例以此为首发表现。1/3～1/2患者脾大不超过脐水平，另2/3～1/2患者脾大达脐下，并向盆腔延伸，向右常超过中线。脾质地坚硬，可清楚扪及切迹。脾大可致左上腹牵拉感，压迫胃时出现饱胀感及食纳下降。并发脾梗死或脾周围炎少见，表现为较剧烈的左上腹痛，甚至左肩痛，脾区压痛明显，可触及摩擦感和闻及摩擦音，并可伴左侧反应性胸膜炎。少数患者诊断时体检无脾大，但B型超声检查或CT检查时脾已肿大。

肝大占50%～80%，大多为轻至中度肿大，仅20%患者肝大>肋下6cm。但脾切除术后有部分患者肝可进行性增大，超过脐平面，甚至进入盆腔。淋巴结肿大较少见，10%～20%的病例呈轻度肿大。

髓外造血有时出现较特殊的临床表现：

肿瘤由造血组织组成，可伴明显的纤维化。见于皮肤、黏膜、呼吸道、胃肠道、肾上腺、肾、纵隔和胸腺、乳腺及前列腺。少数可发生于中枢神经系统。包括颅内或脊髓硬膜外间隙，产生严重的神经系统并发征象，如头痛、呕吐、视盘水肿等颅内压增高的表现，也可发生谵妄、昏迷等意识障碍。此外，尚有肢体感觉及活动异常，甚至出现偏瘫、截瘫。肿瘤可经各种影像诊断检查，如CT、MRI、脊髓造影及正电子发射断层扫描(PET)等进行定位、定性判断。造血细胞也可植入浆膜，其中主要是巨核细胞，也可为幼稚粒细胞，偶尔为幼稚红细胞，分别造成胸腔、腹腔或心包积液。积液大多发生于脾切除术后，渗液中可找到上述幼稚造血细胞。髓外造血肿瘤可能为循环中造血祖细胞增加的结果，脾切除后滤过功能丧失也为诱发因素。

见于6%～8%的晚期病例。巨脾造成门脉血流明显增加，局部血管容量扩大及血流淤滞，甚至血栓形成;肝内造血细胞浸润及纤维化使肝内血管的顺应降低。上述病理改变导致门脉高压，表现为腹水、食管及胃底静脉曲张破裂出血。以及门脉血栓形成。少数病例还可并发肝性脑病。

2.代谢亢进综合征

主要见于病程早期及中期，此时骨髓造血细胞过度增殖，故代谢亢进。患者出现乏力、盗汗、消瘦，甚至低热等症状，但临床上仅少部分患者有上述表现。

3.骨髓衰竭

 大多见于PMF晚期，由于骨髓造血障碍所致。贫血最为常见，骨髓红系受抑及无效造血、红细胞寿命缩短、红细胞滞留于肿大的脾脏、血浆容量扩大以及伴发的出血或溶血均为贫血的原因。有一组报告，54%的患者红细胞存在阵发性睡眠性血红蛋白尿症样缺陷。

异常克隆的巨核细胞致生成的血小板质量欠佳，晚期巨核细胞数量下降，以及脾内滞留均使血小板减少，引起出血。骨髓粒系受抑及脾功能亢进使白细胞，尤其是中性粒细胞减少，易并发感染。其他临床表现尚有：

国外病例多见，国内病例少见。疼痛可能和骨小梁增生，伴发骨硬化或骨膜炎有关。较常见为下肢疼痛。罕见的病例由于并发骨粒细胞肉瘤(Granulocytic sarcoma)，致溶骨性损害，也可产生骨痛。

为隆起的痛性斑丘疹，病理为中性粒细胞浸润，酷似Sweet综合征。皮损可进展为大疱或脓皮病及坏疽。国内病例皮损较少见，病理上既不同于白血病，也和感染及血管炎无关。

国外病例发生率为6%，可伴肾绞痛，为尿酸结晶沉积于泌尿道所致。少数病例痛风为PMF的首发表现。

  二、诊断

1.国内诊断标准

(1)脾大。

(2)贫血、外周血出现幼稚粒、红细胞。

(3)骨髓穿刺多次失败或“干抽”，或涂片显示“增生减低”。

(4)肝、脾、淋巴结病理学检查显示造血灶。

(5)骨髓活检病理显示网状纤维和(或)胶原纤维明显增生。

上述第(5)项为必备条件，加上其他4项中任何2项，并能排除继发性骨髓纤维化，即可诊断为IMF。

2.美国真性红细胞增多症(PV)协作组于1983年制定IMF诊断标准

(1)脾大。

(2)外周血涂片有幼稚粒、红细胞。

(3)红细胞数正常，Ph染色体阴性。

(4)取材良好的骨髓活检病理切片中，纤维组织占1/3以上。

(5)除外其他全身性疾病。

国外诊断标准中强调要排除PV，故要求红细胞数正常，但实际上部分PMF患者在早期红细胞数可轻度升高，在晚期又可伴贫血。国内标准中提出髓外造血较有意义，但实际临床工作中往往难以执行。因此，仍强调骨髓活检病理显示纤维化为最主要的诊断依据，其他各项均为参考条件，并在除外继发性者后才能最后诊断为PMF。

原发性骨髓纤维化疾病病因

一、发病原因

动物实验中MF可被某些化学物质、药物及病毒等诱发，注射抗骨髓血清也可成功地建立MF动物模型。但人类PMF的原因未明，观察到部分PMF患者曾暴露于甲苯、苯或电离辐射。日本原子弹爆炸辐射区的人群，PMF的发生率是未遭辐射人群的18倍。

二、发病机制

原发性骨髓纤维化是起源于单个多能干细胞的克隆性血液病 原发性骨髓纤维化患者的造血细胞均表达同一型的6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)同工酶，即G-6PD A或B型之一。用X连锁限制性片断长度多态性(RFLP)分析，及随后发现11号染色体降钙素基因甲基化，证实患者外周血细胞为克隆性细胞;PMF进展期患者的血细胞中发现有N-ras癌基因12密码子突变及p53抑癌的失活;在体外干细胞培养体系中，患者外周血及骨髓的巨核细胞祖细胞(CFU-MK)数量明显增多，其他造血祖细胞，包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM的数量均有不同程度的增高，甚至有报告其外周血造血祖细胞较正常增加10～20倍。上述各种实验结果，结合临床上PMF可和其他骨髓增殖性疾病发生多种转化，且即可转化为急性髓性白血病，也可转化为急性淋巴细胞白血病，均支持IMF为克隆性造血干细胞疾病。

骨髓纤维组织并非肿瘤性增生，在成纤维细胞的体外培养体系中，患者的CFU-F(纤维细胞祖细胞)与正常人无异;患者的非造血细胞，包括成纤维细胞均表达G-6PD的二种同工酶，也无克隆性造血细胞的染色体异常。故认为骨髓成纤维细胞的异常增殖是对造血细胞克隆性增生的继发性反应。此外，在异基因骨髓移植、长期化疗或α干扰素治疗后，MF可消失，也支持上述观点。

原发性时骨髓巨核细胞常明显增生，在巨核细胞中合成，贮存于α颗粒中的各种生长因子，如血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、内皮细胞生长因子(ECGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、β-转化生长因子(β-TGF)及钙调蛋白均可促进纤维组织增生。其中PDGF较为重要，有致有丝分裂活性，促使成纤维细胞进入细胞周期及刺激其增殖和分泌胶原。近研究显示，β-TGF是PMF胶原沉积的主要调节因子，其也可在内皮细胞及巨噬细胞中合成。巨核细胞释放的血小板第4因子(PF4)通过抑制胶原酶活性，减少已形成的胶原降解。由此可见，巨核细胞过度增生及其释放的各种细胞因子在PMF发病学上有重要意义。早期PMF的骨髓病理切片中，几乎无例外地有巨核细胞明显增生，从形态学也提供了支持。另有报告，骨髓细胞释放的肿瘤坏死因子(TNFα，TNFβ)和白细胞介素-1(IL-l)也可刺激成纤维细胞增殖。上述各种细胞因子也可从其他克隆性造血细胞中释放，外周血及骨髓中它们的水平均升高。

免疫异常介导纤维组织增生，部分PMF患者血清中可检出各种自身抗体，如抗核抗体、类风湿性因子、抗心磷脂肪体;Coombs试验呈阳性反应;循环免疫复合物、补体活性及免疫球蛋白增高;骨髓中浆细胞样淋巴细胞增多;糖类皮质激素治疗有一定疗效。另有少数系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、硬皮病及淀粉样变合并MF的报告。有人认为免疫复合物可通过FC受体与血小板结合，促使其释放PDGF等细胞因子，导致纤维组织增生。故考虑部分PMF为与克隆性造血干细胞疾病无关的另一种免疫异常疾病，称为自家免疫性骨髓纤维化。

髓外造血的发病机制，早期文献均强调由于骨髓纤维组织增生，导致造血细胞逐渐减少，作为代偿，在胎儿期造血功能的脏器，如脾、肝、淋巴结等担负起部分造血功能，即髓外造血，又称髓样化生。上述肝器病理上已证实有造血功能，脾静脉血中CFU-GM数明显高于脾动脉血及外周血，即为脾具造血功能的佐证。但代偿造血学说不能解释PMF早期造血细胞正常，甚至过度增殖时，脾已出现髓样化生。故有作者提出髓外造血是由于异常造血细胞从骨髓逃逸，寄宿于其他脏器所致。形态学上也证实患者骨髓血窦内Ⅳ型胶原大量沉积及纤维化，窦壁完整性遭破坏，使异异常造血细胞得以进入循环。此外，髓外造血即使在PMF晚期，仍不占全身造血的主要地位。

原发性骨髓纤维化预防

减少或避免有害物质如电离辐射、苯、甲醛的接触。

原发性骨髓纤维化鉴别诊断

1.继发性骨髓纤维化(SMF)

(1)骨髓增殖性疾病(MPD)：

慢性髓性白血病(CML)、PV、原发性血小板增多症(ET)和PMF均属MPD范畴。前三种MPD的病程中，尤其是晚期均可合并MF，故应仔细鉴别。

①CML：PMF和CML病程中均可有脾大，外周血出现幼稚粒、红细胞。且CML

晚期许多病例都伴有骨髓纤维化。二者的鉴别点为：CML在SMF之前有较长的白血病病程、Ph染色体阳性、Bcr-abl融合基因阳性、中性粒细胞ALP积分正常或减少以及红细胞形态学正常，无泪滴状红细胞。

②PV：部分PMF病程中红细胞增多，甚至红细胞容量也升高，而PV晚期，15%～20%的病例伴SMF，故二者有时易混淆。鉴别点为：PV在发生SMF前有一很长的红细胞增多和红细胞容量升高的病程、有多血质的临床征象、通常无畸形及泪滴状红细胞、外周血幼稚粒、红细胞少见。此外，合并SMF的PV，其病情发展远快于PMF，平均3年后死亡，其中25%～50%进展为急性白血病。

③ET：部分PMF患者病程中血小板明显升高，而ET晚期也常伴SMF。二者鉴别点为：ET在发生SMF前有一很长的以血小板升高为主要特征的病程、可伴血栓栓塞或出血性并发症、通常无畸形红细胞及泪滴状红细胞、幼稚粒、红细胞血象少见。ET发展为SMF、者远少于CML及PV。

(2)骨髓痨性贫血：

骨髓转移癌(其中腺癌最多见)、弥漫性不典型分枝杆菌感染可伴发贫血、幼稚粒、红细胞血象，骨髓也可伴发纤维化，故有时需和PMF鉴别。原发病确诊及骨髓中找到肿瘤细胞和分枝杆菌为鉴别要点。另有报告，肿瘤伴SMF者，尿羟脯氨酸排量增加，而PMF或不伴SMF的肿瘤患者则正常。

2.伴骨髓纤维化的骨髓增生异常综合征(MDS)及急性白血病(AL)

几乎所有造血干细胞疾病均可伴骨髓纤维组织增生，但大多为网状纤维，很少有胶原纤维增生。很多作者认为，纤维化是一种反应性应答，在MDS或AL诊断时，伴SMF、者可达30%～72%，但严重者仅占10%。下面仅讨论伴有严重骨髓纤维化的MDS和AL。

(1)MDS伴SMF：

患者具备典型的MDS特点，包括无脏器肿大、全血细胞减少及其相应的临床征象、外周血及骨髓显示2系或3系病态造血，原始细胞<30%。骨髓活检：

①呈现纤维化，以网状纤维为主。

②有异型巨核细胞。

③原始细胞增多，形态多样，不成片或成簇，不足以诊断为白血病。组织化学染色及免疫表型检测均难以定型。伴骨髓纤维化的MDS常进展迅速，临床过程凶险，易发展为急性髓性白血病(AML)，化疗效果差，大多在1年内死亡。有人认为这是急性骨髓纤维化的一种特殊类型，也有作者提出此为PMF转化为AML过程中的加速期。

根据MDS伴SMF者典型的MDS临床及血液学特点、脾大多不肿大或仅轻度肿大、骨髓纤维化程度轻且以网状纤维为主，大多数情况下不难和IMF区别。

(2)急性骨髓纤维化(AMF)：

AMF患者骨髓穿刺常呈&ldquo;干抽&rdquo;，或涂片显示增生减低，可伴少量原始细胞或不伴原始细胞;外周血常呈全血细胞减少，无泪滴状红细胞，但伴少量原始细胞;骨髓活检则显示类型难以确定的原始细胞浸润，伴明显纤维化。此种原始细胞在电镜下观察，血小板髓过氧化酶染色阳性;骨髓免疫表型或组化染色检查，血小板糖蛋白GPⅡB/ⅢA。(CD41)及GPⅠb(CD61)阳性;患者临床进展迅速，化疗效果差，常于短期内死亡。文献中先后定名为恶性骨髓纤维化及AMF。由于上述组织化学染色及免疫表型或组化染色检查已确定该种原始细胞系巨核细胞来源，故目前已正式定名为急性巨核细胞白血病。FAB分类属AML的M7型，约占AML的5%。其淋巴结、肝大、脾大均少见。根据M7的临床起病急、脏器浸润轻以及上述形态学及免疫表型或组化染色等特点，不难和PMF鉴别。

3.伴巨脾的其他疾病

(1)斑替综合征：

以巨脾为主要表现的PMF，尤其伴外周血细胞减少和(或)门静脉高压症时，易和斑替综合征混淆。仔细检查血涂片，发现幼稚粒、红细胞为鉴别要点，困难病例需经骨髓活检才能区别。

(2)慢性淋巴系白血病：

包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性幼淋巴细胞白血病(CPLL)及毛细胞白血病(HCL)，均可伴巨脾，尤其是HCL常伴骨髓穿刺&ldquo;干抽&rdquo;易和PMF混淆。仔细检查血涂片是鉴别的关键，CLL、CPLL均以淋巴细胞为主，后者还可出现幼稚淋巴细胞;HCL可查见毛细胞，有困难时需经相差显微镜及电镜鉴别，而PMF则以幼稚粒、红细胞为特点，进一步行骨髓穿刺及活检可明确区分。

原发性骨髓纤维化饮食保健

骨髓增生异常综合征(MDS)患者注意营养合理调配饮食，对肉类、蛋类、新鲜蔬菜的摄取要全面，不要偏食。在疾病治疗过程中或治疗后，通过饮食调理可避免疾病的进一步发展或复发，而有利于身体康复;生命的维持，必须依赖食物中的各种营养素。MDS患者中最主要的问题是营养合理调配，改善患者的营养是治疗中重要的措施。合理调配MDS患者的饮食，可提高机体抵抗力，对患者的治疗和康复有利。专家提醒MDS患者的饮食调配应注意以下几点：

(1)、供给易消化吸收的蛋白质食物，如牛奶、鸡蛋、鱼类、豆制品等，可提高机体抗癌力。其中牛奶和鸡蛋可改善化疗后蛋白质紊乱。

(2)、进食适量糖类，补充热量。由于化疗可使其体内的糖代谢遭到破坏，糖原急剧下降，血液中乳酸增多，不能再利用。所以本院血液科提醒患者在化疗期间补充葡萄糖的效果较好，另外宜多吃蜂蜜、米、面、马铃薯等含糖丰富的食物以补充热量。

(3)、多吃有抗癌作用的食物，如甲鱼、蘑菇、黑木耳、大蒜、海藻、芥菜及蜂皇浆等食物。

(4)宜多吃富含维生素A、B、C、E的食物，如新鲜蔬菜、水果、芝麻油、谷类、豆类以及动物内脏等。维生素A和C有阻止细胞恶变和扩散，增加上皮细胞稳定性的作用;维生素C还可防止化疗损伤的一般症状，并可使白细胞水平上升;维生素E能促进细胞分裂，延迟细胞衰老;维生素B6可促进患者食欲，减轻化疗引起的消化道症状。

(5)、进行化疗的患者，宜少量多餐，可进食凉食、冷饮，但脾肾阳虚的患者，则宜食用热性食物。鼓励进食易消化和清淡食物，避免刺激性食物，禁烟酒。特别是化疗期间嘱患者须多饮水，以稀释尿液，防止高浓度尿酸析出而发生结石。

(6)、饮食多样化，注意色、香、味、美，以促进患者食欲。因脾胃虚弱，烹调食物多采用蒸、煮、炖的方法，忌食难消化的食品。