小儿成人型慢性粒细胞白血...
- 挂号科室：,,
- 发病部位：血液血管
- 传染性：无传染性
- 传播途径：
- 多发人群：所有人群
- 典型症状：关节疼痛 嗜酸细胞增加 水肿 骨痛 皮肤浸润
一、症状
(1)慢性期：大多数患者在诊断时处于慢性期，主要由造血细胞池扩张造成的一系列变化，此期粒细胞数明显增高，主要浸润于骨髓、外周血、脾脏和肝脏，血黏稠度增高。起病缓慢，早期无症状或是症状较轻，病人有非特异性症状如低热、多汗或盗汗，体重减轻、乏力、左上腹饱满或疼痛、胸骨中下段压痛阳性。这些临床情况相对容易控制，很少有出血症状。这一期平均可持续3年。此期可有很高的白细胞数，称为白血病危象，造成血管阻塞并出现相应的临床情况。表现为呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神经系统出血等表现，慢性期一般约1～4年，以后逐渐进入到加速期，以至急性变期。
(2)加速期：出现进展性加重的全身症状，如发热、盗汗、乏力、消瘦和出血倾向，脾肿大，往往为巨脾，肝脏常有轻度到中度肿大，化疗难于控制。
(3)急变期：可缓、可快，约5%病人急剧进入急变期。剧烈骨及关节疼痛、出血、不明原因的高热或髓外浸润。急变期临床表现与急性白血病相似，贫血、出血、发热，肝、脾肿大，并可伴有其他髓外浸润灶。
二、体征
(1)肝脾淋巴结肿大：可见巨脾、肝脏肿大、淋巴结轻度肿大、上腹饱满或左上腹有肿块。脾肿大显著，一般呈中度或重度肿大，严重者可超过脐部入盆腔。约90%的患者脾脏肿大，巨脾者质硬常有切迹。脾区剧痛或脾区有摩擦音是发生脾梗死的征兆。50%的患者有轻至中度的肝脏肿大，超过肋下5cm者少见。淋巴结肿大罕见。
(2)CNS受累：视网膜病变、视盘水肿等。
(3)皮肤：少数患者有皮肤浸润，出现皮肤结节。
(4)75%病例有胸骨压痛，在胸骨下部1/2或2/3处压痛。此外胫骨和肋骨之压痛也较常见。
(5)其他：肺功能障碍与关节炎。约14%的患者易伴发溃疡病，多由嗜碱性细胞增多所致。由于原始细胞数过高引起的白细胞滞留症在儿童ACML中常见，但症状轻微。
三、诊断
述临床特点加实验室检查白细胞增多，白细胞碱性磷酸酶降低等可确诊CML。成人型约85%以上的患儿存在Ph1染色体，周围血象主要为白细胞增多，80%在100?109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分类可见粒系增多，包括嗜酸、嗜碱粒细胞增多。原始粒细胞增多不明显，以中、晚幼和成熟粒细胞为主。白细胞碱性磷酸酶减低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。骨髓增生活跃，以粒系增生为主，原始粒细胞<10%，多为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞。粒：红为10～50：1。部分患者可见骨髓纤维化。骨髓巨核细胞明显增多，以成熟巨核细胞为主。血清和尿溶菌酶不增高，但VitB12和VitB12运载蛋白增高。骨髓培养集落与丛落皆增多。
1.国内诊断标准
(1)Ph1染色体阳性和(或)bcr-abl融合基因阳性：
并有以下任何一项者可诊断。 ①外周血：白细胞升高，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞>10%，原始粒细胞<10%。 ②骨髓：粒系高度增生，以中性中幼、晚幼粒细胞、杆状粒细胞增多为主，原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。
(2)Ph1染色体阳性和(或)bcr-abl融合基因阴性：
须有以下(1)～(4)中的3项加第(5)项可诊断。
①脾大。
②外周血：白细胞计数持续升高>30?109/L，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞>10%，嗜碱性粒细胞增多，原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。
③骨髓象：增生明显至极度活跃，以中性中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状粒细胞增多为主，原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。
④中性粒细胞磷酸酶(NAP)：积分降低。
⑤能排除类白血病反应、JMML或其他：类型的骨髓增生异常综合征(MDS)、其他类型的骨髓增殖性疾病。
(3)Ph1染色体阴性者；
用分子生物学技术又可分为有bcr重组(phbcr CML)和无bcr重组(PH-bcr-cml)两亚型。前者临床症状与PH1染色体阳性者类似，后者临床症状不典型。
2.分期诊断
(1)慢性期具有下列两项者，可考虑为本期：
①有Ph1染色体。
②白细胞计数增高，主要为中性中、晚幼和杆状粒细胞，原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)<5%～10%，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞。
③增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒细胞核杆状核粒细胞增多，原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。
④CFU-GM培养呈集落或集簇较正常明显增加。
(2)加速期：
凡出现下述2项者考虑已进入本期：
①不明原因的发热、贫血、出血加重及(或)骨骼疼痛。
②脾进行性肿大。
③非药物引起的血小板进行性降低或增高。
④血中及(或)骨髓中原始细胞(Ⅰ加Ⅱ型)>10%。
⑤外周血嗜碱粒细胞>20%。
⑥骨髓中有显著的胶原纤维增生。
⑦出现Ph1染色体以外的其他染色体异常。
⑧对传统的抗慢粒药物治疗无效。
⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。
(3)急变期：
具备下述之一者可诊断为本期：
①外周血或骨髓中原始细胞(Ⅰ加Ⅱ型)或原淋加幼淋，或原单加幼单>20%。
②外周血中原始粒加早幼粒细胞>30%。
③骨髓中原始粒加早幼粒细胞≥50%。
④有髓外原始细胞浸润。
此期临床症状、体征比加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。急变中以急髓变为主，包括急粒变、急单变，偶见急红变及急性巨核细胞变等。急淋变约占20%。
一、发病原因
1 Ph1异常
Ph1是CML的标志性染色体变化，由非随机t(9;22)(q34;q11)形成。在9号染色体断裂点上有c-abl基因，它的变异性可大于100kb。bcr基因位于22号染色体，是一个变异性很小的5.8kb DNA小片段，易位后22q-和9q 结合部形成bcr/abl融合基因，编码一个特异的210kb蛋白质(P210)，它是一种酪氨酸激酶，在肿瘤的发病中起作用。Ph1染色体在儿童CML中尚有它的特殊情况。
(1).Ph1阴性CML
5%～10%有典型CML，临床表现的病例Ph1阴性，可能有以下原因：其他染色体片段结合于22q，使Ph1的22q-在细胞遗传学水平不易检测到。9号染色体有断裂或基因重排，但22q11未断裂，分子生物学技术可检测出CML Ph1阴性时的这些变化。
(2).Ph1阳性
Ph1染色体并不只存在于CML中，约3%～10%的儿童急性白血病有Ph1染色体。Ph1阳性急性白血病可以是CML急变，也可能是原发的急性白血病。在临床和血液学检查中区别这两种情况很困难，但细胞遗传学结合分子生物学技术检查，可发现Ph1阳性急性白血病常为非CML特异的非随机的染色体异常t(9;22)(q34;q11)，有bcr基因以外的基因重排，并产生190kb蛋白(P190)，在治疗缓解后骨髓细胞中的Ph1染色体和P190即可消失。而CML则相反，有CML特异的非随机染色体异常t(9;22)(q34;q11)，无论在疾病的哪一个时期，Ph1染色体和bcr基因重排所产生的210kb蛋白(P210)始终存在。
慢粒患者78%～96%，平均90%有Ph染色体，粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均有Ph染色体。从遗传学观察，单卵双胎有可能一个胎儿患慢粒，另一个胎儿则为正常。用葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6PD)的同工酶研究，也说明本病是克隆性起源。慢粒急性变(原始细胞危象)时，Ph染色体可不消失，80%患者还可能有其他核型异常。
2.G6PD同工酶慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实
目前已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上，在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性，体内应存在着二种细胞群体，即G6PDA和B同工酶。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中，其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶，更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。
3.细胞动力学
慢粒时全身粒细胞总量有明显增加，而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障碍所致，是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长，以白血病化的干细胞池扩大，正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。
4.脾脏
脾脏在慢粒发病机理中所起的作用，虽尚未阐明，但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居，增殖和急变。
二、发病机制
发病机制至今不明，一般认为本病为多能造血干细胞疾病。由于多能干细胞有向多个细胞系发育的潜能，CML急变时具不均一性，如急淋变、急粒变、急单变。CML从单个病变细胞增殖，直至骨髓、外周血、脾脏中堆积大量的CML细胞。CML慢性期外周血粒细胞数数十倍甚至数百倍于正常粒细胞数，这些细胞可自由循环于骨髓、外周血、脾脏间;CML细胞的半衰期比正常人粒细胞长5～10倍，这些细胞形态学上为未完全成熟的粒细胞，同时形态学上完全成熟的粒细胞半衰期也比正常人长2～4倍。CML细胞的增殖速度比正常人慢，因此细胞寿命延长是CML外周血中粒细胞明显增高的主要原因，而不是它的增殖速度。CML慢性期时髓系定向干细胞明显增多，因此在干细胞培养中粒-单细胞集落形成单位(GM-CFU)数明显增多，可高于正常人10～20倍。
CML起病时多能造血干细胞发生c-abl基因重排，形成肿瘤前期血细胞克隆，这一转化过程中的克隆、出现细胞遗传学变化，即形成Ph1染色体使ber/abl融合，融合基因下调酪氨酸激酶活力，使细胞凋亡紊乱。这些细胞中基因的不稳定性增加和DNA复制过程中的自发性错误使病变细胞向更异常的方向发展，直至出现另一个新的细胞遗传学变化。随着这些变化，细胞的增殖与分化失去正常关系，异常克隆抑制正常克隆生长，异常的未成熟克隆呈优势。CML通常分为3期，即慢性期加速期和恶变期，后者是主要死因，至今仍无可靠的方法预测其恶变的时间。
小儿成人型慢性粒细胞白血病预防
1、避免接触有害因素避免接触有害化学物质
电离辐射等引起白血病的因素，从事放射线工作的人员，以苯为化工原料生产的工人要做好个人的防护，加强预防措施。避免环境污染，尤其是室内环境污染;婴幼儿及孕妇对放射线较敏感，易受伤害，妇女在怀孕期间要避免接触过多的放射线，否则胎儿的白血病发病率较高。
2.大力开展防治各种感染性疾病
尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。注意合理用药，慎用细胞毒药物等，必须有医生指导，切勿长期使用或滥用。
3.做好优生工作
防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。
4.加强体育锻炼
注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。禁止服用对骨髓细胞有损害的药物如氯霉素、乙双吗琳等。
小儿成人型慢性粒细胞白血病鉴别
1、幼年型慢性粒细胞白血病此型几乎皆发生在5岁以下儿童
尤以2岁以下的婴幼儿多见。男性发病多于女性。医.学教育网搜集整理可发生于家族性神经纤维瘤，生殖泌尿系畸形或智力低下的患儿。起病可急或缓，常以呼吸道症状为主诉。多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹，甚至为化脓性皮疹，亦可见皮肤咖啡斑，皮肤症状可出现于白血病细胞浸润前数月。淋巴结肿大，甚至为化脓性。进行性肝脾肿大。
2.类白血病反应
类白血病反应可继发于严重感染、先天性心脏病和转移癌等，这些疾病白细胞增高，但一般不超过50?109/L，中性粒细胞中有中毒颗粒，嗜碱粒细胞缺如，原始和幼稚细胞很少见。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增强。细胞遗传学检查正常，无Ph染色体，分子生物学检查BCR/ABL(-)。原发疾病控制后，白细胞数可以恢复正常。
3.石骨症(osteopetrosis)
成人型慢粒应与石骨症(osteopetrosis)鉴别，后者又称大理石病，以全身性骨质硬化、进行性贫血、肝脾肿大、容易骨折为特点。往往可查询到家族史。X线检查发现全身骨骼普遍致密硬化是确诊的根据。
4.原发性血小板增多症
临床上以出血为主，白细胞<50?109/L，血小板显著增高，可见异型血小板，骨髓巨核系增生为主，ph1染色体阴性。
5.真性红细胞增多症
患者皮肤粘膜呈暗红色、口唇紫暗、红细胞增高显著，中性粒细胞碱性磷酸酶增强，ph1染色体一般均阴性，粒系无核浆发育不平衡现象。
6.慢性淋巴细胞白血病
多见于老年人，脾肿大程度不如慢粒，白细胞通常在100?109/L，血象及骨髓分类以成熟淋巴细胞为主，偶有原淋、幼淋细胞。
7.传染性单核细胞增多症
其临床特征为发热，咽喉炎，淋巴结肿大，外周血象白细胞计数增高，血小板减少。淋巴细胞比例增多，异型淋巴细胞超过10%;，嗜异性凝集试验阳性，感染后体内出现抗EBV抗体。
小儿成人型慢性粒细胞白血病饮食
多进食含维生素丰富的食物，摄人大量维生素C，还能增强机体的局部基质抵抗力和全身免疫功能，从而达到控制和治疗癌症的目的。含维生素C丰富的食物有油菜、雪里蕻、西红柿、小白莱、韭莱、荠莱、山楂、柑桔、鲜枣、猕猴桃、沙棘及柠檬等。 维生素A可刺激机体免疫系统，调动机体抗癌的积极性、抵抗致病物侵人机体。含维生素A丰富的食物有胡萝卜、南瓜、苜蓿、柿子椒以及菠莱等。
多摄入含铁质丰富的食物如动豌豆、黑豆、绿色蔬菜、大枣、红糖、黑木耳、芝麻酱、蛋黄等。
少食多餐，或在三餐之外，增加一些体积小、热量高、营养丰富的食品，如糕点、巧克力、面包、猕猴桃、鲜蔬汁等。消化系统的不良反应，病人要多摄入碱性食物，以减轻消化道的不适，如有食纳不佳、消化不良时，可供给半流质或软饭，如二米粥、蒸蛋羹、酸奶、豆腐脑、小笼包子等，同时可佐以山楂、萝卜等消导性食物。
需给以高热量、高蛋白、富含维生素、矿物质而易消化的饮食，以补充体内热量及各种营养物质的消耗。尤其是进行化疗期间患者常有食欲不振、腹胀、腹泻、恶心、呕吐等消化道反应，应注意菜肴的色、香、味、型，以引起患者的食欲。
